Síndrome de Klinefelter
1. O que é a patologia:
A Síndrome de Klinefelter (SK) é uma anomalia nos cromossomos sexuais1, que afeta unicamente pessoas do sexo masculino, com uma predominância estimada de um em cada 1000 homens nascidos vivos. A maioria dos afetados são inférteis2, e os férteis não são capazes de propagar essa mutação.
Esta anomalia caracteriza-se pela presença de um cromossomo sexual X extra, em que cerca de 90% dos casos apresentam o cariótipo (47, XXY). Entretanto, há diversas variantes da SK, como o mosaicismo2 (46, XY/47, XXY) e outras aneuploidias mais raras (48, XXXY, 48, XXYY, 49, XXXXY).
Pelo fato de pessoas com a SK terem a imunidade baixa, elas estão mais propícias ao lúpus, artrite reumatoide e Síndrome de Sjogren. Desse modo, a síndrome é considerada uma forma de falência testicular primária, com níveis de hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) elevados, gerados pela perda de inibição por feedback da hipófise2.
2. Base genética da herança
A Síndrome de Klinefelter ocorre quando um indivíduo do sexo masculino (XY) possui pelo menos um cromossomo X extra adicionado em um cariótipo3 (46, XY). A forma que está presente em 80-90% dos casos diagnosticados é o cariótipo4 (47, XXY) (figura 1) podendo ser encontrado com menor incidência casos de cariótipo3 (48, XXYY); (48, XXXY) e (49, XXXXY) e casos de mosaicismo4.
Figura 1 - Cariótipo mais comum de um indivíduo com Síndrome de Klinefelter, com dois cromossomos sexuais X e um cromossomo sexual Y.
Fonte: The cat~commonwikis, 2006. - CC BY-SA 3.0 - disponível no repositório digital da Wikimedia Commons.
A síndrome é originada por falhas ocorridas na disjunção do cromossomo sexual na anáfase durante a meiose I, meiose II ou mitose, levando a existência de cromossomos X extras4. A não disjunção é caracterizada por uma falha na separação dos pares de cromossomos durante a divisão celular, podendo ocorrer devido à quebra de um fuso formado por microtúbulos, ao atraso na divisão do centrômero que conecta duas cromátides irmãs ou outros eventos que podem levar a falhas na segregação adequada dos cromossomos para polos opostos durante a divisão5. Quando isso ocorre na meiose, o resultado é um gameta com duas ou nenhuma cópia de um ou mais cromossomos, assim quando for combinado com um gameta normal durante a fecundação, o genoma resultante será desbalanceado por ter um número anormal de genes ativos que codificam seus produtos proteicos5.
Quando o cromossomo X adicional é materno, a maior probabilidade é que a não disjunção tenha ocorrido na primeira ou segunda divisão meiótica, enquanto que quando o cromossomo extra é paterno, só pode ter ocorrido na primeira divisão (figura 2). Os casos de mosaicismo apresentados são principalmente (46, XY; 47, XXY), representando cerca de 10-20% dos casos de SK diagnosticados, e são resultantes da não disjunção em uma divisão mitótica precoce do zigoto ou perda de um dos cromossomos X de concepção devido ao atraso de anáfase4.
Figura 2 - Apresenta uma célula (círculo roxo) cujo cariótipo é (47, XXY), decorrente de uma falha na disjunção dos cromossomos sexuais na meiose 1 paterna (círculos em azul).
Fonte: Silver Spoon, 2012 - CC BY-SA 3.0 - disponível no repositório digital da Wikimedia Commons.
Estudos relatam que em pacientes com SK ocorre a inativação do cromossomo sexual X, assim como em mulheres, e que apresentam corpúsculo de Barr4, sendo um indicativo de que as células somáticas do indivíduo sofrem inativação de forma adequada no X extra, assim como nas células femininas, mostrando que qualquer aumento na dosagem gênica nessas células afetaria apenas os genes que não sofreram a inativação4.
A inativação do cromossomo X ocorre para o balanceamento, uma vez que homens (sem a alteração) possuem apenas um cromossomo X e mulheres possuem dois, assim sendo necessário que ocorra a compensação de dose, onde quase todos os genes de um cromossomo X são inativados em um processo chamado Lyonização5.
O processo denominado Lyonização envolve o acentuado espiralamento dos cromossomos X, com exceção do que é deixado ativo, é um mecanismo permanente em células somáticas, mas reversível no desenvolvimento das células germinativas, ele ocorre no início da embriogênese e é aleatório. O cromossomo X inativado pode ser visto como um ponto preto denominado corpúsculo de Barr nos núcleos interfásicos5 (figura 3).
Figura 3 - Corpúsculo de Barr
Fonte: Kreisleriana10, 2020 - CC BY-SA 3.0 - disponível no repositório digital da Wikimedia Commons.
É estimado que cerca de 15% dos genes ligados ao X escapem da inativação, e que outros genes possuam um padrão de inativação específico do seu tipo de célula4, esses genes contribuem para o fenótipo apresentado por portadores da Síndrome de Klinefelter devido a apresentação de dupla dosagem gênica4. É importante ressaltar que todos os cromossomos X extra serão inativados.
Um dos genes que está associado ao fenótipo da síndrome é o gene homeobox de baixa estatura, SHOX6,7 (short stature homeobox) localizado na região pseudoautossômica dos cromossomos sexuais7, ou seja, está presente no cromossomo Y também, sendo responsável pela alta estatura dos portadores por escapar da inativação do cromossomo X supranumerário6 (figura 4).
Figura 4 - Representa o cromossomo X e suas regiões, destacada em roxo a localização do gene SHOX (short stature homeobox) na região pseudoautossômica.
Fonte: National Library of Medicine editado por Guilherme Horta Vignetti. Obra original sob CC BY-SA 3.0. Arte original disponível no repositório digital da Wikimedia Commons.
Outro gene envolvido é o gene AR (androgen receptor), que está localizado no cromossomo X em Xq12.3, onde sua mutação causa a síndrome da insensibilidade a andrógenos (AIS) que é a causa mais frequente de transtornos do desenvolvimento sexual, podendo ter como fenótipo uma genitália feminina ou graus suaves de sub virilização8. Em homens com cariótipo (47, XXY) a AIS ocorre quando um X não mutante é inativado ou um alelo mutante é expresso8. A função principal do receptor de andrógeno é atuar como fator de transcrição regulando a expressão gênica para o desenvolvimento sexual masculino e mantendo a função de órgão sexual acessório9.
A metilação do DNA é um mecanismo epigenético que consiste na adição de um elemento do grupo metil (elemento químico) em uma região do DNA10. É um processo comum na fase embrionária e ao longo do desenvolvimento, sua principal consequência é o silenciamento de determinada região do DNA, impedindo a síntese de proteínas que caracterizaria sua ativação, alterando a expressão da herança genética10. Alterações na metilação do DNA em todo o genoma podem ter contribuição para o fenótipo clínico de SK, afetando a estrutura da cromatina e a expressão gênica, podendo ser responsáveis pelas características fenotípicas e doenças8.
Estudo realizado por metilação de DNA e sequenciamento de RNA chegou a descoberta de 23 genes de RNA não-codificantes autossômicos e 7 genes ncRNA cromossômicos X expressos diferentemente entre pacientes com a Síndrome de Klinefelter e de indivíduos do sexo masculino normais, esses genes ncRNA podem estar envolvidos na inativação do X, bem como no neurodesenvolvimento e cognição11. Os resultados deste estudo apontam uma paisagem epigenética e genética única para a síndrome, e o achado de vários genes candidatos podem estar implicados em seu fenótipo7, envolvendo tanto o cromossomo X, quanto os cromossomos autossômicos, com poucas correlações entre os valores de metilação e expressão gênica11.
A análise de enriquecimento de conjunto de genes com base na metilação e na expressão, gerou termos associados à comorbidades bem conhecidas vistas em SK, bem como um sistema imunológico afetado, via de sinalização wnt e desenvolvimento de neurônios7.
A idade materna avançada foi relatada como fator de risco para a síndrome, em que a prevalência de filhos portadores foi de um aumento de quatro vezes em relação a mães mais jovens4. Não existem relatos se alguma etnia apresenta frequência superior ou inferior as demais e também não há evidências que comprovem que a síndrome possa se repetir na família3.
3. Parte biológica
Os achados clínicos principais, presentes em quase todos os indivíduos com SK, são os testículos pequenos (devido a inativação do gene AR que possui grande importância fisiológica nos testículos), ginecomastia (hipertrofia das mamas), atraso puberal, micropênis, poucos pelos faciais, quadris largos, azoospermia (ausência de espermatozoides no sêmen, principal causa da infertilidade masculina), estatura alta (devido ao gene SHOX escapar da inativação do cromossomo X), proporção incomum do corpo (pernas longas, tronco curto), sinais de deficiência de andrógenos e baixa testosterona sérica juntamente com gonadotrofinas elevadas4 (figura 5).
Figura 5 - Características biológicas de um indivíduo com Síndrome de Klinefelter.
Fonte: Autor não identificado, 2013. Editado e traduzido por Beatriz Di Pieri de Almeida. Obra original sob CC BY-SA 3.0. Arte original disponível no repositório digital da Wikimedia Commons.
Crianças com a Síndrome de Klinefelter podem apresentar baixo tônus muscular (hipotonia), diminuição da densidade óssea e problemas de coordenação que podem atrasar o desenvolvimento de habilidades motoras, como sentar, ficar em pé e andar4.
O perfil musculoesquelético de meninos com cariótipo (47, XXY) apresenta várias anormalidades leves a complexas, incluindo: torcicolo posicional, leve subdesenvolvimento do rosto médio, escoliose, cifose, pés planos (figura 6), frouxidão ligamentar (figura 7), anomalias do quinto dedo, clinodactilia do quinto dedo (figura 8), pectus excavatum (figura 9) ou pectus carinatum12. Além disso, são comuns distúrbios de aprendizado, doenças psiquiátricas, doença venosa periférica, obesidade abdominal e osteoporose.
Figura 6 - Pé plano valgo, ou, pé chato.
Fonte: Drvgaikwad, 2008 - CC BY-SA 3.0. Disponível no repositório digital da Wikimedia Commons.
Figura 7 - Mostra a hipermobilidade articular devido à frouxidão ligamentar
Fonte: Magnolia Dysnomia, 2014 - CC BY-SA 3.0 - disponível no repositório digital da Wikimedia Commons.
Figura 8 - Clinodactilia bilateral do quinto dedo.
Fonte: National Human Genome Research Institute, 2008 - CC BY-SA 3.0. Disponível no repositório digital da Wikimedia Commons.
Figura 9 - Representa o "Pectus Excavatum", condição de depressão do osso esterno e costelas na frente do tórax
Fonte: Gzz, 2018- CC BY-SA 3.0 - disponível no repositório digital da Wikimedia Commons.
4. Diagnóstico:
O diagnóstico da síndrome pode ser feito durante o pré-natal por meio da coleta do líquido amniótico por amniocentese e líquido amniótico citogenético3 sendo ambos indicados no segundo trimestre de gestação. Ambos são coletados por punção do líquido que fica envolta do feto.
Já em idade adulta, o diagnóstico é realizado através de exames de sangue, observando dados como LH, FSH, testosterona e presença de azoospermia no espermograma.
5. Tratamento:
O tratamento para algumas dessas características dessa síndrome incluem uma abordagem multiprofissional. Uma equipe médica com um médico cirurgião plástico para realizar uma mastectomia (remoção das mamas); médicos responsáveis pelo tratamento da testosterona; pelo aconselhamento genético, para os casos em que haja a infertilidade; e médicos ortopedistas.
Além disso, a busca por um profissional fonoaudiólogo é essencial àqueles que apresentam problemas na fala, prejudicados por baixo tônus muscular. Soma-se a isso a ajuda de um psicólogo (e às vezes de um médico psiquiatra) para a avaliação do estado psicossocial do indivíduo que é afetado por medos e inseguranças que todos esses sintomas trazem consigo, seja devido à infertilidade, ou devido às próprias características físicas, por exemplo.
6. Papel da fisioterapia em pacientes com a patologia:
O fisioterapeuta atua na melhora da qualidade de vida do paciente, por meio da prática de atividades e exercícios com o objetivo de evoluir as habilidades motoras, desenvolver força e restabelecer o controle muscular, postura e equilíbrio.
A identificação de qualquer uma das anomalias citadas anteriormente, especificamente torcicolo posicional, requer encaminhamento imediato à fisioterapia pediátrica para controlar e prevenir sintomas secundários (como plagiocefalia - achatamento de um dos lados da cabeça do bebê) e estimular o desenvolvimento motor adequado12.
Com relação a terapia para osteoporose em homens, medidas gerais incluem o estilo de vida e recomendações dietéticas: exercícios, dieta balanceada e exposição ao sol devem ser incentivados, enquanto que o consumo excessivo de álcool e tabagismo devem ser desencorajados (estudos nesta área ainda estão em desenvolvimento). Homens com hipogonadismo, incluindo pacientes com a Síndrome de Klinefelter, devem receber tratamento substitutivo com testosterona, embora não haja estudos controlados que avaliem os efeitos ósseos de longo prazo da substituição de testosterona nesses homens13.
Em uma pesquisa14 foi perguntado se crianças com hipotonia melhoravam ou não com a intervenção da Fisioterapia e/ou Terapia Ocupacional. A maioria dos entrevistados (85,4%) afirmou que as crianças melhoram. Entre as evoluções estão, principalmente, o aumento da força, a melhora no marco de desenvolvimento e a resistência aumentada. As melhorias discutidas na literatura geralmente referem-se à hipotonia congênita benigna (diagnóstico de exclusão usado para descrever bebês com hipotonia para a qual uma etiologia não foi identificada) ou à síndrome de Down. Com relação à hipotonia, a maioria dos autores relata que o prognóstico é bom, com melhora dos achados neurológicos e até recuperação espontânea em alguns14.
Os exercícios que o fisioterapeuta deve realizar conjuntamente ao paciente devem ter o intuito de aumentar a resistência muscular e não são recomendados atividades de isometria (contração dos músculos sem a realização de nenhum movimento). O tratamento fisioterapêutico deve acontecer com exercícios que visam a prevenção, melhorando a condição física, aumentando a força e a resistência física, como, por exemplo, agachamentos, afundo, flexão, entre outros.
7. Produto produzido sobre Síndrome de Klinefelter:
Link para a animação sobre a Síndrome de Klinefelter
8. Equipe:
Isabela E Gouveia Helen M,Massuda Julia Meneguine Tonicelo Guilherme Horta Beatriz di Pieri
de Oliveira Vignetti de Almeida
9.Bibliografia:
1TINCANI, Bruna J. et al . Síndrome de Klinefelter: diagnóstico raro na faixa etária pediátrica. J. Pediatr. (Rio J.), Porto Alegre , v. 88, n. 4, p. 323-327, ago. 2012 .
2CURADO, R.; SESTARI, S.; GAMBA, B.; BICUDO, L.; APPROBATO, M.; AMARAL, W.; BÉRGAMO, N. et al. síndrome de Klinefelter, uma condição subdiagnosticada: revisão literária. Revista Referências em Saúde da Faculdade Estácio de Sá de Goiá- RRS-FESGO, v.1, n, 1, p.68-75, 2020.
3VISOOTSAK, J.; GRAHAM, J. M. Klinefelter syndrome and other sex chromosomal aneuploidies. Orphanet Journal of Rare Diseases, v. 1, p. 42, 24 out. 2006.
4 BONOMI M, ROCHIRA V, PASQUALI D, BALERCIA G, JANNINI EA, FERLIN A. Klinefelter syndrome (KS): genetics, clinical phenotype and hypogonadism. J Endocrinol Invest, ano 40, n.2, p123-134 fev.2017.
5SCHAEFER, G. B; THOMPSON, J, N, JR. et al. Genética médica uma abordagem integrada. Tradução Andréia Escosteguy Vargas. Porto Alegre: AMGH, 2015. 374 p.
6CHANG, S.; SKAKKEBÆK, A.; GRAVHOLT, C. H. Klinefelter Syndrome and medical treatment: hypogonadism and beyond. Hormones (Athens, Greece), v. 14, n. 4, p. 531–548, dez. 2015.
7SKAKKEBÆK, A. et al. DNA hypermethylation and differential gene expression associated ith Klinefelter syndrome. Scientific Reports, v.8, 13 set. 2018.
8ACAR, S; TUHAN, H; BORA, E; DEMIR, K; ONAY, H; ERÇAL, D; BÖVER, E; ABACI, A. Identification of an AR mutation in Klinefelter syndrome during evaluation for penoscrotal hypospadias. HORMONES, ano 16, n.2, p313-317. 2017.
9LYNCH, C; SAKAMURU, S; HUANG, R; STAVREVA, D.A; VARTICOVSKI, L; HAGER, G.L; JUDSON, R.S; HOUCK, K.A; KLEINSTREUER, N. C; CASEY, W; PAULES, R.S; SIMEONOV, A; XIA, M. Identifying Environmental Chemicals as Agonists of the Androgen Receptor by Using a Quantitative High-throughput Screening Platform. Toxicology, 15 de junho de 2017,p 48-58.
10FREITAS-SILVA, L. R; ORTEGA, F. J.G. A epigenética como nova hipótese etiológica no campo psiquiátrico contemporâneo. Physis Revista de Saúde Coletiva, Rio de Janeiro, ano 24, n3, p 765-786.2014.
11BEARELLY, P.; OATES, R. Recent advances in managing and understanding Klinefelter syndrome. F1000Research, v. 8, 2019.
12CAROLE A. SAMANGO-SPROUSE; DEBRA R. COUNTS; SELENA L. TRAN; PATRICIA C. LASUTSCHINKOW; GRACE F. PORTER; ANDREA L. GROPMAN. Update On The Clinical Perspectives And Care Of The Child With 47,XXY (Klinefelter Syndrome). Dove Press Journal, v. 12, p. 191–202, 2019.
13A. FERLIN; M. SCHIPLILITI; A. DI MAMBRO; C. VINANZI; C. FORESTA. Osteoporosis in Klinefelter's syndrome. Molecular Human Reproduction, v. 16, n. 6, p. 402–410, 2010.
14MARTIN, KATHY PT, DHS; KALTENMARK, TIFFANY DPT, PTA; LEWALLEN, AMANDA DPT, ATC, LAT; SMITH, CATHERINE DPT; YOSHIDA, AIKA. Clinical Characteristics of Hypotonia: A Survey of Pediatric Physical and Occupational Therapists. Pediatric Physical Therapy, Indianapolis, v. 19, p. 217-226, 2007.
Figura 1 - The cats~commonswiki. 47,XXY edit. In: WIKIMEDIA COMMONS, a midiateca livre. Florida: Wikimedia Foundation, 2021. Disponível em <https://commons.wikimedia.org/wiki/File:47,XXY.jpg> sob CC BY-SA 3.0. Acesso em: 06 jan. 2021.
Figura 2 - Silver Spoon. XXY syndrome edit. In: WIKIMEDIA COMMONS, a midiateca livre: Florida, Wikimedia Foundation, 2021. Disponível em <https://commons.wikimedia.org/wiki/File:XXY_syndrome_M.svg> sob CC BY-SA 3.0. Acesso em: 06 jan. 2021.
Figura 3 - Kreisleriana10. Barr Körperchen in Mundschleimhaut edit. In: WIKIMEDIA COMMONS, a midiateca livre: Florida, Wikimedia Foundation, 2021. Disponível em <https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Barr-body.jpg> sob CC BY-SA 3.0. Acesso em: 05 jan. 2021.
Figura 4 - National Library of Medicine. Ideogram of the human chromossome X, editado por Guilherme Horta. In: WIKIMEDIA COMMONS, a midiateca livre. Florida: Wikimedia Foundation, 2021. Arte original disponível em <https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Chromosome_X.svg> sob CC BY-SA3.0. Acesso em: 05 jan. 2021.
Figura 5 - Autor não identificado. The symptoms of Klinefelter's syndrome editado por Beatriz Di Pieri de Almeida. In: WIKIMEDIA COMMONS, a midiateca livre. Florida: Wikimedia Foundation, 2021. Disponível em <https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Klinefelter%27s_syndrome.jpg> sob CC BY-SA 3.0. Acesso em 05 jan. 2021.
Figura 6 - Drvgaikwad. Flatfoot edit. In: WIKIMEDIA COMMONS, a midiateca livre. Florida: Wikimedia Foundation, 2021. Disponível em <https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Adult_Flatfoot.JPG> sob CC BY-SA 3.0. Acesso em 05 jan. 2021.
Figura 7 - Magnolia Dysnomia. Hypertension edit. In: WIKIMEDIA COMMONS, a midiateca livre. Florida: Wikimedia Foundation, 2021. Disponível em <https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Hypertension_Hypermobilit%C3%A4t.jpg> sob CC BY-SA 3.0. Acesso em 05 jan. 2021.
Figura 8 - National Human Genome Research Institute. A digit that is laterally curved in the plane of the palm edit. In: WIKIMEDIA COMMONS, a midiateca livre. Florida: Wikimedia Foundation, 2021. Disponível em <https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Clinodactyly.jpg> sob CC BY-SA 3.0. Acesso em 05 jan. 2021.
Figura 9 - Gzzz. Pectus excavatum in a teenager edit. In: WIKIMEDIA COMMONS, a midiateca livre. Florida: Wikimedia Foundation, 2021. Disponível em <https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Pectus_excavatum.jpg> sob CC BY-SA 3.0. Acesso em 05 jan. 2021.