Fibrose Cística

1. O que é Fibrose Cística?

A Fibrose Cística (FC), também conhecida por mucoviscidose ou doença do beijo salgado¹, é uma doença autossômica recessiva mais frequente na população caucasiana.² A FC é decorrente de mutações no gene CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) o qual codifica a proteína responsável por conduzir íons, por exemplo o cloreto (Cl-), através de membranas epiteliais.³

Essa doença é caracterizada pelo aumento de muco nas vias respiratórias e no trato digestivo, além do acúmulo de sais no corpo afetando órgãos como os pulmões, pâncreas e intestino. Consequentemente, é possível notar sintomas como o aumento de sais no suor e na urina, retenção de líquido, diarreia, desnutrição, esterilidade em homens e pode afetar os ossos em casos de osteoporose, entre outros sintomas relacionados ao órgão afetado.⁴

Como formas de tratamento, no geral, são apresentadas formas de imunização, antibióticos, anti-inflamatórios, uso de insulinas, dieta hipercalórica, suplementos de vitaminas e acompanhamento multiprofissional com médicos, fisioterapeuta, nutricionista, entre outros.⁵

 

2- Incidência

A fibrose cística apresenta maior frequência em populações caucasianas, podendo variar em populações diferentes (exemplificado na tabela abaixo).

Tabela 1: Relação população com a incidência de casos.

                                     Fonte: Baseado em SULLIVAN, Brian P O', FREEDMAN, Steven D (2009).

                                        Cystic fibrosis. (pág. 1892). Adaptado por Carolina de Fátima Scarparo.

 3. Genética

3-1- Contextualização genética da patologia.

A FC é considerada uma doença hereditária que apresenta padrão de herança autossômica recessiva. O gene CFTR está situado no braço longo do cromossomo 7 (locus7q31) (na Figura 1), no qual é organizado em 27 éxons que serão responsáveis pela síntese de uma proteína com o mesmo nome.⁶ Diante disso, a mutação no gene desregula principalmente o transporte de íons na membrana celular conduzindo a manifestações clínicas de diferentes graus.⁷

            Figura 1: Representação esquemática de como a proteína CFTR é criada a partir do gene que 

                            está contido no cromossomo 7.

             KUBELBECK, "CFTR from gene to channel 01" editado por Bruna Maciel Melo, arte final e obra

             original sob CC BY-SA 3.0, obra original disponível em Wikimedia Commons a midiateca livre,

              março de 2015.

No que se refere a mutação, foram observados mais de 2000 tipos ao longo dos anos. A variação é categorizada em 6 classes que se diferem pelo o mecanismo do CFTR que é afetado, além dos sintomas equivalentes. ^(2,8) As classes são o seguinte:^(2,9)

• Classe I: Mutações que influenciam a produção de proteínas.
• Classe II: Mutações relacionadas ao processamento das proteínas.
• Classe III: Mutações que complicam a abertura do canal.
• Classe IV: Mutações que alteram o transporte de íons.
• Classe V: Mutações que prejudicam a atividade celular da CFTR.
• Classe VI: Mutações que reduz a expressividade da proteína por influenciar a estabilidade do CFTR na membrana plasmática.

Na FC a mutação p.Phe508del – que pertence a classe II - é a mais comum e estudada. Essa alteração é grave e expressa o fenótipo mais frequente, por exemplo, suor com altas quantidades de cloreto, problemas pulmonares e pancreáticos, entre outros.⁶

 3.2- Herança autossômica recessiva

Esse tipo de herança se expressa em homozigose, ou seja, o sujeito precisa apresentar dois alelos mutantes para que a característica seja expressa. Logo, para que o distúrbio autossômico ocorra os genes devem ser herdados dos dois genitores (Figura 2).¹⁰

 

Figura 2: Heredograma representando os genitores.

Heredograma baseado na herança autossômica recessiva, produzido por Bruna Maciel Melo.

 

3.3- Heterogeneidade genética

Heterogeneidade refere-se aos diversos fenótipos que são semelhantes, contudo, definidos por genótipos distintos. Esse fator pode ocorrer devido mutações em diferentes loci (heterogeneidade de locus) e/ou mutações diferentes em um mesmo locus (heterogeneidade alélica). Nesse trabalho, vale ressaltar a heterogeneidade alélica, visto que ela é a responsável pelos inúmeros fenótipos existentes na FC.¹⁰

 

3.4- Consanguinidade

Consanguinidade é uma palavra herdada do latim que significa (do mesmo sangue). Portanto indivíduos consanguíneos são aqueles que apresentam um ancestral comum. Quanto mais elevado o grau de consanguinidade (Figura 3) maior a probabilidade desses sujeitos compartilharem os mesmos genes recessivos.¹¹

Figura 3: Heredograma sobre consanguinidade.

 Heredograma produzido por Bruna Maciel Melo.

 

4- Parte biológica

 

4.1- Patologia

A FC é decorrente de mutações no gene que codifica a proteína CFTR a qual é responsável pela formação de um canal de cloreto localizado na membrana apical das células epiteliais de diversos tecidos, como as vias aéreas, trato gastrointestinal, glândulas sudoríparas e sistema reprodutor masculino. A proteína possui dois domínios transmembranares (TMD1 e TMD2), dois domínios de ligação de nucleotídeos (NBD1 e NBD2) e um domínio regulatório (RD). TMD1 e TMD2 passam a bicamada lipídica da membrana para formar o canal. Enquanto o RD possui locais para a fosforilação. Quando fosforilado, moléculas de ATP se ligam aos NBD1 e NBD2 e o canal se abre possibilitando a passagem dos íons através do poro.² Portanto, quando ocorre a mutação no gene CFTR a proteína não funciona de forma correta reduzindo a permeabilidade da membrana celular para o transporte de íons (principalmente o cloreto), causando dificuldade na passagem e na diminuição da secreção desse íon permitindo que o corpo acumule mais sais.⁷

Figura 4: Funcionamento da proteína CFTR.

 Autor desconhecido. “CFTR Protein Panels.svg”. Editado por Carolina de Fátima Scarparo, arte final e obra original sob CC BY-SA 3.0, obra original disponível em Wikimedia Commons a midiateca livre: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:CFTR_Protein_Panels.svg. Acesso em: 10 de janeiro de 2021.

 

4.2 Sintomas

Essa doença tem como um dos sintomas as infecções no pulmão,⁴ as quais geralmente são causadas pelo fato do corpo produzir muco de 30 a 60 vezes mais denso que o comum, o que permite que o muco propicie um ambiente que facilite o acúmulo de bactérias e microrganismos nas vias respiratórias gerando infecções como bronquite, pneumonia e inflamações.¹ O paciente pode apresentar ainda, obstrução nasal e rinossinusite crônica, relacionados à situação pulmonar.¹²

Além disso, apresenta outros sintomas como pouca absorção de gordura e bloqueio de ductos do pâncreas, causados por um impedimento da fluidez das substâncias entre órgãos do sistema digestório devido ao excesso de muco. O muco bloqueia a passagem de enzimas do trato digestório e do pâncreas para o intestino. Dessa forma, a digestão é mal realizada, pois permite que muitos nutrientes sejam excretados rapidamente causando diarreia no indivíduo e, consequentemente, uma desnutrição por não absorver tudo que deveria.¹

Em caso de síndrome da obstrução intestinal distal, o paciente apresenta como sintomas dor abdominal, náuseas e vômitos, distensão abdominal. Cerca de 30% dos indivíduos ainda apresentam refluxo gastrointestinal e constipação intestinal, e outra porcentagem apresenta pancreatite aguda e prolapso retal.¹²

Como há baixa nutrição e obstrução das vias dos órgãos, as pessoas com fibrose cística podem ter baixo crescimento na infância pois há baixa produção de hormônios do crescimento (GH). Relacionado ainda ao pâncreas, o indivíduo pode apresentar fibrose pancreática, gerando diabetes devido a produção insuficiente de hormônios por este órgão, inclusive, em indivíduos do sexo feminino com fibrose cística, há maior taxa de mortalidade por esta condição da diabetes.⁴ Ainda, há a retenção de líquido, que ocorre, pois, há maior necessidade de líquidos pelo corpo para diluir todo o sal, suor e urina com excesso de sais, ou seja, bem concentrados.¹³ Mas também, há a possibilidade de ocorrer em homens, a atrofia dos canais deferentes dos órgãos genitais masculinos, prejudicando o funcionamento deste sistema ou gerando infertilidade.⁴

A questão óssea está correlacionada à desnutrição, por exemplo, níveis baixos de vitaminas D e K, além da seriedade da doença pulmonar. A proteína CFTR possui influência direta no metabolismo ósseo.¹⁴

Portanto, a FC afeta os sistemas respiratório, digestório, endócrino, excretor, reprodutor, no caso dos homens e, mais além, os ossos.⁴

4.3- Diagnósticos

 

4.3.1 – Diagnóstico clínico

 

Tabela 2: Diagnóstico clínico da fibrose cística

Baseado em BRASIL, Ministério da Saúde. Protocolo Clínico e Diretrizes: Fibrose Cística - Manifestações Pulmonares, 2017. Adaptado por Carolina de Fátima Scarparo.

 

4.3.2- Diagnóstico laboratorial

O diagnóstico de FC fundamenta-se em estudos clínicos sendo confirmado a partir de níveis elevados de cloreto no suor (exemplificado na tabela abaixo) ou através de pesquisas genéticas identificando mutações ligadas à FC.¹⁵

Tabela 3: Concentração de cloreto no suor para diagnóstico de fibrose cística.

Baseado em BRASIL, Ministério da Saúde. Protocolo Clínico e Diretrizes: Fibrose Cística - Manifestações Pulmonares, 2017. Adaptado por Carolina de Fátima Scarparo.

 

4.3.3: Outras medidas

Além disso, a FC pode ser detectada pela triagem neonatal a partir da dosagem de tripsina sérica imunorreativa (TIR) em recém-nascidos. O teste do pezinho é um exame de triagem neonatal com o intuito de identificar precocemente doenças metabólicas, genéticas e/ou infecciosas, como: fenilcetonúria, hipotireoidismo congênito, anemia falciforme e fibrose cística. O diagnóstico prévio é importante, pois possibilita o tratamento nas primeiras semanas de vida, evitando complicações. A FC é encontrada na terceira fase do Programa Nacional de Triagem Neonatal (PNTN).¹⁶

4.4- Tratamentos

 

4.4.1- Contextualização

As formas de tratamento envolvem diversas áreas da saúde para que se tenha acesso a todas as disciplinas e áreas necessárias para aumento da expectativa de vida, aumento da qualidade de vida e redução de infecções ou sintomas.⁴ Uma equipe multidisciplinar abrangeria melhor todos os sistemas biológicos do indivíduo contendo pediatras, pneumologistas, gastroenterologistas, fisioterapeutas, nutricionistas, enfermeiros, psicólogos, farmacêuticos e assistentes sociais, também é importante pois há diferenças no tratamento de acordo com a fase da vida do paciente, pacientes da fase infantil recebem tratamentos diferentes da fase adulta, por exemplo.¹² Além disso, nem todos os indivíduos usam as mesmas terapias, devido às diferentes manifestações de sintomas. Como cada indivíduo com fibrose cística apresenta um genótipo, isto é, uma variação da doença, as substâncias para o tratamento têm sido estudadas em cada paciente individualmente, em busca de cada tipo de reação diferente de acordo com o grau da doença.⁴ Ainda, como a fibrose cística exige cuidados específicos, os tratamentos são recomendados que ocorram em centros de referência em tratamento especializados com separação dos pacientes pois estes podem transmitir diferentes patógenos entre si.¹²

4.4.2- Pâncreas/diabetes

Assim, como há pessoas com fibrose cística com diabetes, um dos tratamentos para melhora da qualidade de vida é o uso de injeções de insulina, para repor o que o pâncreas produz de forma ineficiente.⁴ Os tipos de insulina são insulina basal lenta e insulina rápida na alimentação.¹²

4.4.3- Vias Respiratórias e Pulmão

Para a região pulmonar e respiratória, é preciso retirar o excesso do muco ou diminuir a densidade deste, que está obstruindo e cobrindo essa área do organismo, através de, além da atuação do fisioterapeuta, uso de medicamentos.⁴ É importante ressaltar que no tratamento das doenças respiratórias, é preciso retirar amostras do muco para que se identifique corretamente quais patógenos podem estar presentes nas vias respiratórias, e assim, determinar o medicamento certo.¹² Um dos medicamentos usados são os antibióticos nebulizados,⁴ como a tobramicina inalatória ou azitromicina,¹² para agir contra as bactérias (geralmente Pseudomonas aeruginosa e Burkholderia cepacia) que estão neste muco e ajudam no espessamento dele, além de agir contra elas para evitar inflamações e infecções. Ainda, há o uso de anti-inflamatórios como ibuprofeno, macrolídeos e corticosteróides, para diminuir a velocidade do aumento da doença. Alguns adultos desenvolvem insuficiência pulmonar, é mais raro ainda em crianças, e necessitam de transplante de pulmão ou oxigenoterapia.⁴ É importante ressaltar que no tratamento das doenças respiratórias, é importante retirar amostras do muco para que se identifique corretamente quais patógenos podem estar presentes nas vias respiratórias, e assim, determinar o medicamento certo. Recomenda-se ainda, o uso de exames de imagem como a radiografia do tórax, que deve ser feita pelo menos anualmente, para avaliar a situação dos pulmões.¹² Deve- se, ser usado mecanismos de inalação para cada tratamento, como broncodilatadores, como exemplo, inaladores ultrassônicos, inaladores a jato de ar, com membrana vibratória ativa, entre outros.⁵ Antibióticos inalatórios são Aztreonam, Colistimetato de sódio, tobramicina e zoteon, os mais usados por serem recomendados por consenso europeu. Pode-se usar salinas hipertônicas e manitol como hidratantes dos tecidos das vias respiratórias, que também alteram o muco.¹²

Pode ocorrer pneumonia necrosante nos pulmões dos pacientes com fibrose, além de insuficiência respiratória. Geralmente por presença de cepas do tipo B. cepacia, que tem mais de 80 espécies, e não tem comprovações de cura ou extermínio das cepas pela maioria dos antimicrobianos. Em quadros de doenças nasossinusal como obstrução nasal, utiliza-se de medicamentos anti-inflamatórios, antibióticos, corticosteróides tópicos nasais e até cirurgia.¹²

O medicamento Ataluren já foi utilizado em pacientes com fibrose cística, ainda que este medicamento tenha sido criado para outra doença. Os pacientes que apresentaram alguma melhora nos sintomas, utilizaram o Ataluren sem o uso de tobramicina nebulizada, este que geralmente é consumido por pacientes com a fibrose.¹²

4.4.4- Órgãos gastrointestinais

Para o tratamento da desnutrição e falta de enzimas, é utilizado a ingestão de vitaminas lipossolúveis, ácidos graxos essenciais, ácidos graxos poliinsaturados e uso de enzimas pancreáticas, além de ser recomendado ao indivíduo com fibrose cística, dietas com muitas calorias. Poucos pacientes desenvolvem hipertensão portal e precisam de transplante de fígado.⁴

Em casos de o paciente apresentar a síndrome da obstrução intestinal distal é indicado hidratar as vias orais e laxativos em situações leves. Em situações graves, recomenda-se hidratação venosa, sonda e medicamentos, como polietilenoglicol, via retal, ou até mesmo, terapias cirúrgicas.¹²

4.4.5- Terapia gênica

A terapia gênica também pode ser uma das formas de tratamento, entretanto, ainda não houve resultados significativos que ajudasse totalmente no tratamento, somente em alguns aspectos. Dessa forma, a terapia gênica é limitada em seu auxílio, ainda estão estudando como fazê-la mais eficiente.⁴

Outra maneira de tratamento é o uso de potencializadores e moduladores. O primeiro aumenta a atividade da proteína CFTR, enquanto o segundo aumenta a quantidade disponível dessa proteína. Comercialmente, a substância ivacaftor tem nome de Kalydeco e proporciona uma melhora na atividade respiratória e outras melhorias como o funcionamento do pâncreas, das infecções e da nutrição. Geralmente, tem eficiência por até 4 anos.¹⁷

Pacientes com a mutação F508del na doença da fibrose cística, ingerem os medicamentos tezacaftor ou lumacaftor. Se tiver duas cópias dessa alteração, há a combinação de medicamentos.⁵

4.4.6- Terapias alternativas

Há ainda, abordagens alternativas em que as substâncias não atingem diretamente a proteína CFTR, e sim atinge a célula como um todo. Tal abordagem, fez com que a quantidade de íons cloreto fosse menos excretada pelo suor e diminuiu o índice de inflamação.⁴

O exercício físico também é uma das formas de tratamento para aumentar a qualidade de vida e postural. Exercícios aeróbicos e anaeróbicos são indicados 3 a 5 vezes por semana, com o tempo de 20 a 30 minutos. Além disso, o uso de terapia comportamental é recomendado devido aos distúrbios nutricionais, ou uso de dieta enteral por meio de uma sonda.¹²

Os cuidados paliativos são usados em pacientes com quadros pulmonares graves, assim auxiliando-os a se sentirem mais confortáveis. Há ainda, o alto índice de ansiedade e depressão em pessoas com fibrose cística e em seus familiares, portanto, é necessário um apoio do centro de referência para com estes.¹²

4.4.7- Osteoporose

Em casos de osteoporose, ocorre o exame denominado densitometria óssea, em que se mede o grau dessa doença. Ainda, há o uso extra de vitamina D, vitamina K, cálcio e bifosfonatos.¹²

 

5- Papel do fisioterapeuta em pacientes com FC

 5.1- Contextualização da atuação do fisioterapeuta

O tratamento de pacientes com Fibrose Cística (FC) depende de um local especializado em conjunto de uma gama de profissionais - médicos, fisioterapeutas, nutricionistas, psicólogos, entre outros – que trabalhem de forma multidisciplinar para proporcionar o melhor acompanhamento para esse paciente.¹² Dentre esses profissionais, o fisioterapeuta tem como objetivo possibilitar uma maior secreção, consequentemente, realizando uma desobstrução e ventilação do sistema respiratório. Ademais, o profissional pode ser responsável pela educação do paciente e da família sobre a patologia, pela inaloterapia, melhora do condicionamento físico e força muscular, de modo que busque uma maior qualidade de vida e independência do sujeito.¹⁸

Antes de mais nada, é necessário que o fisioterapeuta – como qualquer outro profissional de saúde - realize uma avaliação do paciente. Durante essa avaliação o terapeuta deve procurar medir a quantidade de oxigênio que está sendo transportado pelo sangue através da oximetria (Sp02), aferir de forma indireta a dispneia (falta de ar), esforço respiratório e dor, mas também executar uma ausculta pulmonar e coleta de escarro, dentre outros. Nesses dois últimos, o profissional é capaz de compreender áreas de hipoventilação ou sem ventilação, além de estimar regiões das vias áreas que podem estar infectadas, respectivamente. Outras avaliações também são importantes, por exemplo, aquelas que detectem alterações muscoesqueléticas, já que são comumente relacionadas a pacientes com problemas respiratórios.¹⁹

No que se refere ao protocolo de atendimento da Fibrose Cística, destaca-se a fisioterapia respiratória como um dos principais tratamentos. Essa intervenção tem como objetivo melhorar a capacidade pulmonar do sujeito, estimular a remoção de secreções, posteriormente gerar uma maior qualidade de vida ao paciente, entre outros.²⁰ Diante disso, o profissional pode optar em realizar higiene brônquica para auxiliá-lo na eliminação dessas secreções, consequentemente, diminuindo a obstrução das vias aéreas. Antes das manobras é feita a inalação de mucolíticos e broncodilatadores, contudo, ambos devem ser realizados fora dos horários das refeições, para que dessa maneira evite potenciais chances de regurgitações.²¹ O uso da terapia brônquica, porém, depende de alguns aspectos, dentre eles podemos citar o diagnóstico funcional do sujeito, o quão invasivo é o procedimento e a preferência do paciente.²²

Existem várias técnicas para a realização da higiene brônquica, como: Drenagem Postural, Percussão pulmonar manual ou mecânica, Vibração pulmonar manual ou mecânica, Técnica de expiração forçada, Máscara de pressão positiva expiratória (PEP), Ciclo ativo da respiração, Flutter, Shaker e drenagem autógena. Muitas dessas manobras ainda estão sendo estudadas, dessa forma, nesse texto, será apresentado as que mostraram melhores resultados em pacientes fibrocísticos.²¹

5.2- Principais técnicas de higiene brônquica

Ciclo ativo da respiração (CAR):

O ciclo ativo da respiração é feito em três etapas: controle respiratório, expansão torácica e técnica de expiração forçada (TEF). Esse ciclo apresenta maiores benefícios quando combinado com a terapia de drenagem postural (usa-se a ação da gravidade para auxiliar na movimentação das secreções de um segmento por meio da verticalização do brônquio). O CAR tem se mostrado eficaz na mobilização de secreção e na melhora da função pulmonar.²¹

Drenagem autógena (DA):

A drenagem autógena usa as alterações de volume e fluxo de ar para promover oscilações brônquicas e, assim, mobilizar secreções. Essa técnica é realizada em três partes: “desprender”, “coletar” e “eliminar” o muco em respirações de baixo, médio e alto volume pulmonar, respectivamente. A DA apontou bons resultados na movimentação da secreção e na melhora da função pulmonar.²¹

5.3- Outras intervenções

O fisioterapeuta, dependendo da avaliação, pode ser encarregado em intervir nas alterações posturais  Essas transformações muscoesqueléticas podem ocorrer, por exemplo, por meio de compensações que o indivíduo efetua devido uma tosse constante e/ou características obstrutivas (oriundo do problema pulmonar); consequentemente, o paciente tem potencial de ter sua capacidade funcional e respiratória reduzida.²³ Nesse caso, o profissional deve atuar na prevenção dessas problemáticas, além de solucioná-la através de educação em saúde, consciência corporal, exercícios de fortalecimento, dentre outras maneiras.²⁴

Além do mais, o exercício físico é fundamental para o tratamento - respeitando as particularidades de cada paciente - visto que há evidências que expõem seus efeitos positivos, como melhora na aptidão física, função pulmonar e qualidade de vida.²⁵ No caso do fibrocístico, é comum que haja a perda de massa muscular devido a desnutrição, que de maneira progressiva gera uma diminuição da força muscular. Diante disso, o treinamento de fortalecimento e resistência muscular se torna interessante tanto para aumentar a força da musculatura periférica quanto respiratória. Além disso, o exercício aeróbico também é importante, pois melhora o condicionamento do sujeito, mas também influencia a autoestima, o bem-estar e a tolerância as atividades do dia a dia. ^(26,27)

 

GLOSSÁRIO

Caucasiana = População branca. FC = Fibrose cística. Epiteliais = Células de tecidos da pele. Proteína CFTR = Proteína que regula o transporte transmembrana da fibrose cística. Membrana apical = Membrana superior. Nucleotídeos = Unidades de partículas que compõem as proteínas. Genitores = Pais que geram os descendentes. Constipação intestinal = Mudança no funcionamento do intestino em que a pessoa evacua poucas vezes. Pancreatite aguda =Inflamação no pâncreas. Prolapso retal = Parte do intestino extravasa do ânus. GH = Hormônio gonadotrófico, do crescimento. Canais deferentes = Canais dos testículos que conduzem os espermatozoides. Taquipneia = Respiração de ar com alta frequência, ofegante, como se o indivíduo tivesse realizado atividade física de grande intensidade. Dispneia = Falta de ar. Esteatorreia = Grande eliminação de gorduras pelas fezes. TIR (tripsina sérica imunorreativa) = Tipo de enzima que atua em proteínas de imunidade. Antibióticos nebulizados = Antibióticos que são transformados por equipamentos, como inaladores, em vapor para respiração. Salinas hipertônicas = Solução com alta concentração de sais. Manitol = Um tipo de açúcar, usado geralmente para eliminação de urina. Hipertensão portal = Aumento da pressão sanguínea em órgãos abdominais para o fígado. Dieta enteral = Dieta líquida administrada por sonda. Flutter e Shaker = Produtos usados na fisioterapia respiratória para higiene brônquica, o paciente realiza respirações em um bocal. Fibrocístico = Pessoa com a doença da fibrose cística.

 

6. Produto produzido sobre Fibrose Cística:

      Link do blog sobre Fibrose Cística

 

7. Equipe:

 

  Talissa dos Santos           Anderson A. Fogaca           Bruna Maciel Melo           Carolina F. Scarparo

 

8. REFERÊNCIAS

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3- FARRELL, Philip. M., et al. “Diagnosis of Cystic Fibrosis: Consensus Guidelines from the Cystic Fibrosis Foundation”. [s. l]. The Journal Of Pediatrics. vol 181S, S4-S15, 2017. DOI: 10.1016 / j.jpeds.2016.09.064. Disponível em: https://www.jpeds.com/article/S0022-3476(16)31048-4/fulltext. Acesso em: 07 de janeiro de 2021.

4- CASTELLANI, Carlo, ASSAEL, Baroukh. M. Cystic fibrosis: a clinical view. [s. l]. Cell Mol Life Sci. vol 74, pág 129-140, 2017. DOI: 10.1007/s00018-016-2393-9. Disponível em: https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00018-016-2393-9. Acesso em: 07 de janeiro de 2021.

5- ROSENSTEIN, Beryl. J. Fibrose cística. Manual MSD Versão Saúde para a Família. Disponível em: https://www.msdmanuals.com/pt/casa/problemas-de-sa%C3%BAde-infantil/fibrose-c%C3%ADstica-fc/fibrose-c%C3%ADstica-fc. Acesso em: 07 de janeiro de 2021.

7- FIRMIDA, Mônica de Cássia, MARQUES, Bruna Leite, COSTA, Cláudia Henrique da. Fisiopatologia e Manifestações Clínicas da Fibrose Cística. [Rio de Janeiro] Revista do Hospital Universitário Pedro Ernesto, UERJ, vol 10, nº4, pág 46-58, 2011.Disponível: https://www.e-publicacoes.uerj.br/index.php/revistahupe/article/view/8878. Acesso em: 07 de janeiro de 2021.

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15- BRASIL, Ministério da Saúde. Protocolo Clínico e Diretrizes: Fibrose Cística - Manifestações Pulmonares. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias do SUS (CONITEC), n°217, pág 1-29, 2017. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Relatorios/2017/Recomendacao/Relatorio_PCDT_FibroseCistica_ManifestacoesPulmonares_Recomendacao_271.pdf. Acesso em: 08 de janeiro de 2021.

16- BORGES-OSÓRIO, Maria Regina, ROBINSON, WANYCE MIRIAM. Genética Humana. [s. l]. Editora Artmed, edição 3, pág 1-784, 2013.

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