Doença de Krabbe

 

1. O QUE É A PATOLOGIA?

A Doença de Krabbe (DK), também chamada de leucodistrofia de células globóides, compõem um grupo de doenças caracterizadas pela disfunção da substância branca do encéfalo e são causadas por alterações genéticas específicas que resultam em alterações no desenvolvimento da mielina¹. A DK ocorre pelo depósito lisossomal, pois há a deficiência da enzima galactocerebrosidase decorrente da mutação do gene GALC. Essa enzima é responsável por hidrolisar os glicolipídeos galactosilceramida e psicosina, que em acúmulo promovem dano no sistema nervoso central e periférico². Isto é, há uma desmielinização que prejudica a bainha mielina dos neurônios, causando prejuízo na condução dos sinais nervosos que são responsáveis pela sensação; movimento; cognição; entre outros, do cérebro até o resto do corpo. Inicialmente descrita em 1916, possui caráter genético raro (1/100.000 dos nascidos vivos) com padrão de herança autossômica recessiva³.

De modo geral, os principais sintomas característicos da DK são: irritabilidade, rigidez, convulsões, e enfraquecimento muscular⁴, devido ao comprometimento de regiões do sistema nervoso de maneira rápida e letal, englobando a perda motora, sensorial e intelectual progressiva.  Por não haver cura, o diagnóstico precoce seria o mais adequado, para garantir, mediante intervenção multiprofissional, cuidados de suporte para uma melhor qualidade de vida do indivíduo portador da mutação².

 

2. BASE BIOLÓGICA

A Leucodistrofia de células globóides se enquadra em um grupo de doenças conhecidas como Doenças de Armazenamento Lisossomal, as quais se caracterizam pela deficiência no processo de degradação de substâncias no lisossomo. Os Lisossomos (Figura 1) são organelas presentes no citoplasma celular envoltas por uma membrana que contém em seu interior uma variedade de enzimas hidrolíticas ativas como: glicosidases, sulfatases, fosfatases, lipases, fosfolipases, proteases e nucleases, que realizam a degradação das macromoléculas e dos agentes extracelulares fagocitados e endocitados⁵.

Durante o funcionamento normal, vesículas contendo as macromoléculas (lipídios, carboidratos, proteínas) se fundem aos lisossomos, e as mesmas são degradadas pela ação das enzimas hidrolíticas para formar seus respectivos componentes terminais (ácidos graxos, monossacarídeos, aminoácidos), que posteriormente saem do lisossomo. No caso de uma deficiência em uma dessas hidrolases, a macromolécula correspondente à ação da enzima não será degradada, gerando o acúmulo dessa substância no lisossomo⁵.

                                                                     Figura 1 - Lisossomo

                                                        Fonte: Acervo do autor, 2020.

As doenças de armazenamento lisossomal podem ser categorizadas de acordo com a macromolécula que não é degradada e, consequentemente, é armazenada⁵. A Leucodistrofia de células globóides é categorizada como uma esfingolipidose, pois nela não ocorre a degradação dos esfingolipídeos, mais especificamente dos compostos: galactosilceramida e psicosina, devido a deficiência da enzima galactosilceramida beta hidrolase (GALC)⁶.

A GALC está presente nos lisossomos das micróglias, células de defesa do sistema nervoso responsáveis ​​pela renovação fisiológica dos componentes da bainha de mielina e pela eliminação de compostos tóxicos⁶. Em condições normais, a bainha de mielina, camada isolante presente nos axônios dos neurônios produzida pelas células de Schwann e pelos oligodendrócitos responsável pela rápida condução dos impulsos nervosos, é constantemente renovada pela ação da GALC na micróglia que degrada a psicosina, uma substância citotóxica produzida durante a formação da bainha, e a galactosilceramida presente nas células formadoras de mielina e na mielina⁵.

Na DK, a GALC deficiente não consegue degradar seus substratos, gerando acúmulo de galactosilceramida e psicosina nas células de Schwann e oligodendrócitos, esse acúmulo leva a um aumento da toxicidade que desencadeia a apoptose celular e, consequentemente, a destruição da mielina. Além disso, o acúmulo dos esfingolipídeos provoca a ativação secundária das células microgliais, que se transformam em células globóides multinucleadas, células anormais do sistema nervoso de grande extensão citoplasmática⁶. Para o diagnóstico da Doença de Krabbe, um dos exames consiste em identificar a presença de células globóides, ilustradas na figura 2, no sistema nervoso (SN)⁶.

 

Figura 2 - Células globóides (multinucleadas)

                                       Fonte: JENSFLORIAN, 2011 - CC BY-SA 3.0 - disponível no repositório

                                                   digital da Wikimedia Commons.

A bainha de mielina, que pode ser visualizada na Figura 3, é composta por uma grande quantidade de lipídios que são necessários para isolar os axônios, permitindo o funcionamento eficiente dos impulsos nervosos, ou seja, ela é responsável pelo comportamento e transmissão das células nervosas⁸. Com a disfunção dessa estrutura, há a manifestação de doenças como as leucodistrofias no fenótipo. 

Figura 3 - Célula nervosa

                                                   Fonte: Adaptado de SERVIER, 2020.⁹

No quadro 1 estão relacionados idade, sintomas, características físicas e clínicas da Leucodistrofia de Células Globóides: 

Quadro 1 - Classificações clínicas, sintomas e morbidade

                                        Fonte: Adaptado de PAVULURI et al., 2017.²

Observa-se que a progressão da alteração genética varia de acordo com o tempo de manifestação da DK. No caso infantil, por exemplo, as mudanças observáveis são hiper sensitividade e irritabilidade, fraqueza ou rigidez muscular, febre inexplicável, dificuldade ao se alimentar e a sobrevida aos 2 anos é improvável. Já no que diz respeito às demais características clínicas de manifestação tardia, os sintomas se desenvolvem de modo atenuado². 

 

3. BASE GENÉTICA DA HERANÇA

Sob a análise genética, a DK possui herança autossômica recessiva que se caracteriza pela presença de dois alelos mutantes em um indivíduo. Isto é, para um ser manifestar a doença é necessário que durante o processo de fecundação ele receba um alelo mutante da mãe e um do pai¹⁰, como exemplificado na Figura 4. 

Figura 4 - Padrão de Herança Autossômica recessiva

                                               Fonte: Traduzido de U.S. NATIONAL LIBRARY OF MEDICINE, 2020.¹¹

Mesmo que um filho tenha como herança exclusivamente um dos alelos mutantes, se houver um alelo selvagem ele apenas será portador, assim como o seu genitor. 

A possibilidade de ter um alelo mutado e ainda assim não manifestar a alteração ocorre pela diminuição ou perda de função do produto gênico oriundo da mutação. Desse modo, há haplossuficiência pois a cópia gênica normal é capaz de compensar o alelo mutante. Esse tipo de herança não é relacionado a nenhum cromossomo sexual, sendo assim, a possibilidade de homens e mulheres serem afetados é a mesma e ainda, para cada gravidez, um casal portador tem  ¼ de chance de ter um filho afetado¹².

Para identificar uma Herança Autossômica Recessiva em heredograma, é necessário analisar os seguintes pontos: 

• Genitores com fenótipo diferente dos filhos: subentende-se que os pais são heterozigotos para uma característica recessiva. Desse modo, eles são portadores, como indicado na figura a seguir;
• Não há discrepância entre os sexos afetados;
• A característica salta geração ou há presença de casamentos consanguíneos.

 

Por conseguinte, é possível inferir que a Figura 5 indica a situação de um casal normal genitor de um filho afetado, logo, os genitores são portadores da doença e tem apenas um alelo afetado, como o ilustrado. 

 

Figura 5 - Heredograma Herança Autossômica Recessiva

Fonte: Acervo do autor, 2020.

 

A presença de casamentos consanguíneos (entre aparentados) aumenta a probabilidade de herança de padrão recessivo em uma família e por conseguinte, o risco das patologias relacionadas é intensificado. Indivíduos da mesma família têm mais probabilidade de herdar e compartilhar um alelo mutante do que indivíduos de famílias diferentes¹².Exemplificando: Se um pai portador dá origem a dois filhos também heterozigotos para a mesma característica e estes se casam, há manifestação evidente da mutação nesse filho originado dessa união aparentada, pois há cruzamento do mesmo tipo de alelos mutantes. Já se esses filhos heterozigotos se unem com indivíduos de outra família, a chance dessas pessoas serem portadoras da mesma alteração é muito menor, portanto, a carga genética^a é menor.¹³ Estima-se que a incidência da doença seja de 1 a cada 1.000 nascidos vivos na Europa. Entretanto, em uma comunidade em Israel onde o casamento consanguíneo é cultural, estima-se que esse número se multiplique por 6 (6 a cada 1.000 nascidos vivos serão acometidos)⁶. Desse modo, infere-se que é extremamente alta a potencialização do risco de apresentar a patologia em situações de um casamento consanguíneo.

^ᵃ Por carga genética entende-se o conjunto de genes deletérios que causam morte ou doenças.

Por pertencer ao grupo de Leucodistrofias, a DK pode ter complicações da identificação de padrão de herança, o que implica também no diagnóstico. Isso ocorre devido às mais de 50 patologias desse grupo que comportam diversos padrões de heranças, como a autossômica recessiva, dominante e ainda a ligada ao cromossomo X ¹. Todas têm como resultado o comprometimento da bainha de mielina e sistema nervoso periférico e central, sintomas e manifestações semelhantes. No entanto, apesar do fenótipo e progressão serem parecidos, os genótipos são diferentes.

O nome dado para essa complicação é Heterogeneidade Genética, que é resultado de mutações diferentes no mesmo lócus (havendo apenas variação de alelos) ou de mutações em lócus diferentes. A Heterogeneidade alélica e a Heterogeneidade de lócus, respectivamente acima citadas, podem demonstrar doenças idênticas do ponto de vista clínico, mas que etiologicamente são diferentes. Esse fato ressalta a necessidade da análise de um especialista em genética para a precisão do diagnóstico dessas patologias relacionadas a herança autossômica recessiva.¹³

Na doença de Krabbe, o gene que apresenta a mutação é o gene GALC responsável pela codificação da proteína enzimática galactosilceramida beta hidrolase (GALC), ele se encontra no cromossomo 14 ⁶, mais precisamente no lócus 14q31 ¹¹(ilustração na Figura 6). O comprimento do gene é de 3795 bp (base pair - pares de base), sendo 2007 bp da região codificadora, 47 bp da sequência 5’ não traduzida e 1741 bp da sequência 3’ não traduzida⁸.

Figura 6 - Cromossomo e gene GALC relacionados a doença de Krabbe

                                                     Fonte: Acervo do autor, 2020.

 

Cerca de 200 mutações no gene GALC que causam a DK já foram catalogadas, e os tipos de mutação mais recorrentes são missense ou sem sentido¹⁴. Apesar do conhecimento das mutações, é muito difícil prever o tipo de fenótipo da doença a partir do genótipo, comumente os casos de grandes deleções, truncamento, mutações de matriz de leitura e mutações sem sentido estão associadas às manifestações clínicas graves⁶, mas muito ainda precisa ser estudado para se conseguir associar com precisão o genótipo ao fenótipo que se manifestará.

A mutação em um gene pode ocasionar (como no caso da DK) os intitulados erros inatos do metabolismo (EIM), que são distúrbios de natureza genética que geralmente correspondem a um defeito enzimático capaz de acarretar a interrupção de uma via metabólica. Ocasionam, portanto, alguma falha de síntese, degradação, armazenamento ou transporte de moléculas no organismo.⁸

Tais erros do metabolismo são considerados a causa das Doenças Metabólicas Hereditárias (DMH) em que a ausência de um produto esperado, acúmulo de substrato da etapa anterior, a interrupção ou o surgimento de uma rota metabólica alternativa podem levar ao comprometimento dos processos celulares.⁸

Esse grupo de doenças representa cerca de 10% de todas as doenças genéticas. E ainda hoje, são tidos por muitos profissionais como casos extremamente raros de se deparar durante a prática clínica sendo, muitas vezes, a última hipótese diagnóstica.⁸

Os Erros Inatos do Metabolismo (EIM) como sugere o nome, são defeitos genéticos que promovem transformações nos processos de catabolismo e anabolismo de moléculas no organismo.

Observa-se, nos Erros Inatos do Metabolismo (EIM) até o momento, do ponto de vista fisiopatológico, três grandes grupos:

• Distúrbios na síntese ou catabolismo de moléculas complexas, que se caracterizam por sinais e sintomas permanentes e progressivos, sem associação direta com a ingestão alimentar ou com infecções. São classificados em doenças lisossômicas de depósito, peroxissomais, doenças da glicosilação e alterações do colesterol;¹⁵
• Doenças que levam à intoxicação, com sinais e sintomas agudos ou progressivos, geralmente com intervalos livres de sintomas e que podem ter relação com a ingestão alimentar ou com situações de estresse metabólico. São classificadas em aminoacidopatias, acidemias orgânicas, defeitos do ciclo da ureia, intolerância aos açúcares, intoxicação por metal e porfirias;¹⁵
• Doenças que envolvem o metabolismo energético: defeitos na produção ou utilização de energia, que se caracterizam por distúrbios no metabolismo intermediário hepático, muscular e cerebral, e são classificadas em doenças mitocondriais e defeitos de energia citoplasmática.¹⁵

De maneira análoga, a doença de Krabbe ou Distrofia de Células Globóides, é pertencente ao primeiro grupo, pois é uma enfermidade de depósito lisossomal, na qual existe uma deficiência da enzima galactocerebrosidase que decorre-se da mutação do gene GALC.² Esse processo, que desencadeia o acúmulo dos substratos galactosilceramida e psicosina, pode ser visualizado no esquema a seguir (Figura 7).

Figura 7 - Doença de Krabbe esquematizado

                                       Fonte: Adaptação de GRAZIANO et al., 2014.⁸

4. DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO

O diagnóstico da doença de Krabbe normalmente parte de sintomas clínicos alterados relacionados ao sistema nervoso central (SNC), a partir desses sinais, uma série de exames é realizada para analisar as várias condições neurodegenerativas associadas, identificando quais os distúrbios possíveis e quais podem ser descartados, até que se for o caso, todas as informações clínicas correspondam à doença de Krabbe⁶. Alguns dos exames realizados para diagnóstico e para prever a evolução do paciente são:

• Triagem Neonatal- é um exame de rastreamento da doença de Krabbe que mede a atividade da enzima GALC nos leucócitos periféricos ou fibroblastos de cultura. Atividade 5% abaixo do normal confirma o diagnóstico, porém não identifica a gravidade da doença, para isso são necessários outros testes. Nos EUA esse rastreamento é um protocolo em recém-nascidos⁶.
• Tomografia computadorizada- identifica se há áreas hiperdensas no cerebelo, cérebro, tálamo, tronco cerebral, cápsula interna e coroa radiada, devido à desmielinização, característica à fase inicial da doença. Também identifica se há áreas hipodensas na corona radiata, cérebro e cerebelo, devido à atrofia característica da progressão da DK⁶.
• Ressonância Magnética- identifica lesões cerebrais da DK⁶.
• Eletroencefalograma- analisa a atividade cerebral. Nos casos de DK, pode mostrar uma atividade epileptiforme, desaceleração generalizada ou ritmos desorganizados dos impulsos nervosos⁶.
• Teste genético- prevê o fenótipo com base nos genes identificados. Pode ser realizado durante a gravidez, e também entre os familiares para identificar os portadores⁶.
• Punção lombar- identifica se há níveis anormais de proteínas relacionadas a DK no líquido cefalorraquidiano⁶.
• Biópsia cerebral- identifica a presença de condições da patologia, como a desmielinização da substância branca, áreas atrofiadas, morte de oligodendrócitos e a presença das células globóides multinucleadas⁶.

Os tratamentos com melhor resposta para DK são restritos a pacientes com a forma infantil da doença e assintomáticos, devido a isso o diagnóstico precoce, antes do aparecimento dos sintomas, é de extrema importância para a melhor possibilidade de tratamento⁶. Os tratamentos para a leucodistrofia das células globóides são:

• Transplante de células hematopoiéticas - as células-tronco hematopoiéticas são transplantadas de um doador saudável para o paciente, fazendo com que sejam produzidas micróglias normais e com atividade da enzima GALC normal. O transplante tem resultados mais eficazes quando realizado antes do aparecimento de sintomas e ajuda a estabilizar ou retardar a progressão dos mesmos, principalmente relacionados às questões cognitivas e motoras.⁶
• Transfusão de células-tronco do cordão umbilical - células-tronco do cordão umbilical de uma pessoa não relacionada são coletadas e transfundidas no paciente. Da mesma forma que o tratamento anterior, os maiores benefícios ocorrem em pacientes assintomáticos.⁶

Muitos estudos ainda são necessários para o desenvolvimento de melhores tratamentos para a DK, principalmente para os casos tardios da doença. Além dos procedimentos supracitados, outros tratamentos são indicados, visando o maior conforto e bem-estar possível para o paciente e para a família. Os acompanhamentos que podem ser realizados são administração de medicamentos (relaxantes musculares, anti convulsivos),  atendimento da fisioterapia e terapia ocupacional, consultas com neurologista, oftalmologista, otorrinolaringologista e geneticista, e o suporte da assistente social. É importante frisar a importância de um acompanhamento interdisciplinar, pois a doença afeta diversas interfaces da vida do paciente, e a visão de diferentes profissionais é importante para elaboração de um plano de manejo adequado.⁶

  

5. PAPEL DA FISIOTERAPIA EM PACIENTES COM A PATOLOGIA

Em específico, o tratamento fisioterápico tem papel importante nas doenças progressivas, pois consegue atingir uma maior qualidade de vida a partir da manutenção dos movimentos das amplitudes articulares e padrões motores¹⁶.

Por se tratar de uma distrofia muscular, e, portanto, observarmos uma atrofia muscular degenerativa, o tratamento fisioterapêutico para a Doença de Krabbe consiste em técnicas que visam proporcionar ao paciente o máximo de qualidade de vida, dentro de sua realidade, minimizando ao máximo a progressão do conjunto de sinais e sintomas como as atrofias, espasticidades, hipotonias, posturas inadequadas e quebras. O objetivo dessa terapia é melhorar a capacidade funcional e para tanto, a fisioterapia neurológica, fisioterapia geral, fisioterapia ortopédica e traumatológica, e fisioterapia respiratória são áreas chave no tratamento deste paciente¹⁷.

A intervenção fisioterapêutica poderá consistir em Cinesioterapia, utilizando-se de alongamentos, exercícios ativos e/ou passivos, exercícios respiratórios, hidroterapia, recursos eletrotermofototerapêuticos: com enfoque em eletroterapia mediante estimulação elétrica funcional, por exemplo. O profissional fará constante análise de tônus muscular ᵇ para verificar a efetividade do tratamento. É importante frisar que o tratamento não proporciona a cura, e sim visa propiciar qualidade de vida, buscando sempre melhorar o prognóstico deste paciente¹⁷, que demonstra-se precário principalmente na classificação clínica infantil, que em sua maioria resulta em óbito². Considerando a plasticidade neuralᶜ, a fisioterapia também atua na estimulação sensorial a fim de reduzir perda deste sentido: existem dispositivos que medem essa sensibilidade e terapias que a estimulam, a fim de retardar sua perda. Ademais, podemos concluir que a fisioterapia atua de forma paliativa nesta patologia, que possui progressão rápida¹⁷.

 ᵇ Em tônus muscular, entenda-se estado de tensão elástica apresentada pelos músculos em situação de repouso. Isto é, resistência encontrada ao movimento passivo dos membros.

 ᶜ Em plasticidade neural, considera-se o conceito de adaptação e flexibilidade do sistema nervoso com relação às condições e tarefas de funcionamento.

 

Nesse link tem um relato de caso interessante para o entendimento da importância da fisioterapia no cuidado no paciente com a Doença de Krabbe a partir da evolução de um portador da patologia¹⁸.

  

6. CONCLUSÃO

A Doença de Krabbe é uma doença rara, de herança autossômica recessiva que se enquadra em algumas classificações devido as suas causas e efeitos: é uma leucodistrofia devido ao seu caráter neurodegenerativo; uma doença de depósito lisossômico pelo acúmulo de substâncias nessas organelas; e uma doença metabólica hereditária pois sua fisiopatologia envolve um erro inato do metabolismo de deficiência enzimática e acúmulo de substratos.

Nos casos mais precoces da doença a progressão é muito rápida, levando o indivíduo à óbito em poucos meses. Os tratamentos existentes ainda são restritos a pacientes do tipo infantil da doença e assintomáticos, por isso a realização de testes de rastreamento da doença  logo após o nascimento são de extrema importância para aumentar as chances de tratamento. Ademais, testes em famílias que já apresentaram casos da doença ou em relações consanguíneas, são muito relevantes para identificar os portadores e os riscos de gerar um indivíduo afetado. 

Desse modo, destaca-se a importância da genética, que é o estudo dos genes e da hereditariedade, para a identificação e tratamento das patologias relacionadas aos erros genéticos. Essa especialidade permite tecnologias para a evolução de prognósticos, diagnósticos e terapias para indivíduos afetados. Ademais, para casais portadores e genitores de filhos com a mutação manifestada, o estudo pode agregar compreensão racional da situação, reduzindo dessa forma, a angústia e culpabilidade. 

Além dessas questões, é preciso um atendimento interdisciplinar no acompanhamento desses pacientes, visando retardar a progressão da doença, e promover o  máximo bem-estar e apoio possível para o indivíduo e seus familiares. Nesse contexto, a fisioterapia tem um importante papel na manutenção da função motora do indivíduo, na promoção do maior conforto possível e no cuidado paliativo. 

 7. Produto produzido sobre a Doença de Krabbe:

Link para a Revista interativa sobre Doença de Krabbe

 8. Equipe:

 Ana Caroline Simôes da              Mariana Zanata                          Maria Eduarda             Sergio Ricardo   

                   Silva                                                                                           Nascimento Silva        Sita Junior

 9. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

 

1 LEUCODISTROFIAS. Centro de Pesquisa Sobre o Genoma Humano e Células Tronco. Cidade Universitária, 2015. São Paulo. Disponível em: https://genoma.ib.usp.br/pt-br/servicos/consultas-e-testes-geneticos/doencas-atendidas/leucodistrofias. Acesso em: 28 nov. 2020.

 

2 PAVULURI, P. et al. Krabbe Disease: Report of a Rare Lipid. CUREUS, [s. l.], v. 9(1), ed. 949, jan. 2017. DOI: 10.7759/cureus.949. Online. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28168127/. Acesso em: 23 set. 2020.

 

3 SANO, T. S. Doença de Krabbe: a importância do diagnóstico precoce para seu prognóstico. Einstein (São Paulo), São Paulo, v. 10, n. 2, p. 233-235, jun. 2012. Disponível em: http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1679-45082012000200019&lng=pt&nrm=iso. Acesso em: 9 dez. 2020.  http://dx.doi.org/10.1590/S1679-45082012000200019.

 

4 PIRES, M. S. et al. Doença de Krabbe – uma revisão. Brazilian Journal of health Review, [s.l.], v. 3, n. 2, p. 2155-2158, mar./abr. 2020. ISSN 2595-6825. DOI: https://doi.org/10.34119/bjhrv3n2-068. Disponível em: http://www.brazilianjournals.com/index.php/BJHR/article/download/7855/6813. Acesso em: 9 dez. 2020.

 

5 FERREIRA, C. R.; GAHL, W. A. Lysosomal storage diseases. Translational Science Of Rare Diseases, [s. l.], v. 2, n. 1-2, p. 1-71, 25 maio 2017. DOI: 10.3233/TRD-160005. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5685203. Acesso em: 11 nov. 2020.

 

6 JAIN, M.; DE JESUS, O. Krabbe Disease. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, jan. 2020. Online. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK562315/. Acesso em: 11 nov. 2020.

 

7 JENSFLORIAN. File: Globoid cell leukodystrophy. Commons Wikimedia, 14 Jul. 2011. Disponível em: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Globoid_cell_leukodystrophy_PAS.jpg. Acesso em: 2 dez. 2020.

 

8 GRAZIANO, A.C. E.; CARDILE, V. History, genetic, and recent advances on Krabbe disease. Gene, [s. l.], v. 555, n. 1, p. 2-13, 15 jan. 2015. DOI: https://doi.org/10.1016/j.gene.2014.09.046. Disponível em: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0378111914010841?via%3Dihub. Acesso em: 30 nov. 2020.

 

9 SERVIER, Medical Art. Banco de imagens. 2020. Disponível em: https://smart.servier.com/smart_image/neuron/. Acesso em: 2 dez. 2020.

 

10 VILANOVA, L.; SANTOS, L. Doença de Krabbe (leucodistrofia célula globóide): relato de um caso. Jornal de Pediatria, Rio de Janeiro, v. 74, n. 2, p. 153-156, 1998. Disponível em: http://www.jped.com.br/conteudo/98-74-02-153/port.pdf.

11 U.S. NATIONAL LIBRARY OF MEDICINE. Krabbe disease. 18 ago. 2020. Disponível em: https://medlineplus.gov/genetics/condition/krabbe-disease/#inheritance. Acesso em: 8 dez. 2020.

 

12 NUSSBAUM, R. L.; MICINNES, R. Padrões de herança monogênica. In: Thompson & Thompson: Genética Médica. 6. ed., Editora Guanabara Koogan, 2004.

 

13 NETTO, R. C. M. Dominante ou Recessivo? Revista Genética na Escola, v. 7, n. 2, 2012. 

 

14 HGMD® gene result. [s. l.]. Disponível em: http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/gene.php?gene=GALC(HGMD® gene result ). Acesso em: 02 dez. 2020.

 

15 AMÂNCIO, F. A. M.; SCALCO, F. B.; COELHO, C. A. R. Investigação diagnóstica de erros inatos do metabolismo em um hospital universitário. J. Bras. Patol. Med. Lab., Rio de Janeiro, v. 43, n. 3, p. 169-174, Jun. 2007. DOI: http://dx.doi.org/10.1590/S1676-24442007000300005. Disponível em:  http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1676-24442007000300005&lng=en&nrm=iso. Acesso em: 9  dez.  2020.

 

16 SANTANA, G. Importância do tratamento fisioterapêutico na qualidade de vida de pacientes com leucodistrofia metacromática infantil. 2016. Artigo (Especialização em Fisioterapia Neonatologia e Pediatria) - Atualiza Cursos, Salvador, 2016. Disponível em: http://bibliotecaatualiza.com.br/arquivotcc/FPN/FPN10/SANTANA-giovana.pdf. Acesso em: 2 nov. 2020.

 

17 FERNANDES, S. C.; MEDEIROS, F. D. Evolução motora de uma criança portadora de leucodistrofia: Associado ao tratamento fisioterapêutico. 2015. Trabalho de conclusão de curso (Bacharelado em Fisioterapia) - Universidade do Sul de Santa Catarina, [s. l.]. Disponível em: http://www.luzimarteixeira.com.br/wp-content/uploads/2010/06/evolucao-motora-na-leucodistrofia.pdf. Acesso em: 11 nov. 2020.

 

18 BRAGA, A. G. C.; GOMES, T. C.; DOS REIS, K. C.; BORGES, H. C. Relato de caso: atuação da fisioterapia neurofuncional na doença de Krabbe. Disponível em: https://abrafin.org.br/wp-content/uploads/2019/01/paper-363.pdf. Acesso em 6 dez. 2020.