Acondroplasia

1. Descrição da Patologia

A acondroplasia é uma síndrome genética e a forma mais comum de nanismo. É provocada por mutações (ver Quadro 1 - a) no gene codificante do receptor de crescimento dos fibroblastos 3, o FGFR3 (em inglês Fibroblast Growth Factor Receptor 3). As pessoas que a possuem apresentam, na maioria dos casos, baixa estatura, tronco e membros desproporcionais, deformidades na coluna, atraso no desenvolvimento motor, dificuldades respiratórias, entre outros efeitos fenotípicos sem haver, no entanto, comprometimentos nas funções cognitivas - um exemplo de uma pessoa que possui acondroplasia é o ator famoso Peter Dinklage, que atua na série Game of Thrones (Figura 1).

Figura 1  - Peter Dinklage, ator na série Game of Thrones, portador de acondroplasia.

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Fonte: Ana Possatto, arte final e obra original sob CC BY-SA 3.0, obra original disponível em Wikimedia Commons.

A patologia foi estudada pela primeira vez em 1994, mas foram encontradas evidências sobre ela em populações do Egito Antigo (2500 a.C.) e foi documentada em populações americanas antigas há pelo menos 2300 anos.

2. Biologia da acondroplasia

A acondroplasia é causada por mutações (a) no gene FGFR3, esse que normalmente regula (inibe) o crescimento ósseo e, portanto, essa mutação (a) resulta na inibição anormal ou excessiva do crescimento. ¹⁴

O gene FGFR3 é responsável por passar informações para a produção da proteína chamada de fibroblast growth factor receptor 3. Essa proteína é de extrema importância em diferentes processos celulares, incluindo a regulação do crescimento e divisão das células - mitose (Quadro 1 - b) - determinação de diferentes tipos celulares, formação de vasos sanguíneos, cicatrizações e desenvolvimento embrionário.¹² Em pessoas não portadoras de acondroplasia, há, a partir desse processo, a ossificação endocondral (Quadro 1 - c), a qual utiliza o tecido cartilaginoso como molde, levando à formação dos ossos longos; a partir da membrana que envolve a cartilagem hialina (Quadro 1 - d), começa a ocorrer à ossificação intramembranosa (Quadro 1 - e), assim, à medida que a vértebra cresce longitudinalmente, o osso se expande em direção as epífises (Quadro 1 - f)²⁸. Já quando se trata de pessoas portadoras de acondroplasia, há uma alteração no processo de desenvolvimento ósseo que está sujeito à distorção e o resultado é que o osso colide com o tecido nervoso, mais comumente no forame magno (Quadro 1 - g), canal espinhal (Quadro 1 - h) e forame de saída da raiz nervosa (Quadro 1 - i).

Os ossos do corpo humano começam a se formar e crescer antes do nascimento (ainda no útero) e continuam o seu crescimento até a fase adulta. Esse processo acontece nas placas de crescimento dos ossos, as quais são onde os ossos produzem a cartilagem que irá ser substituída pelo osso. Desse modo, os condrócitos (Quadro 1 - j) se alinham para formar o novo osso. Esse processo é chamado de ossificação endocondral (Quadro 1 - c) e ocorre em quase todos os ossos do corpo humano.

Os receptores que estão nos condrócitos, por sua vez, controlam o processo mandando e recebendo sinais. Alguns sinais, como os sinais dos receptores FGFR3, realizam o comando de diminuir o ritmo de crescimento dos ossos. Enquanto outros, como os sinais dos receptores NPRB (Natriuretic Peptide Receptor B) (Quadro 1-k), por exemplo, bloqueiam esses sinais para permitirem o crescimento dos ossos. Os receptores do FGFR3 são, geralmente, acionados quando o corpo precisa parar de transformar cartilagem em osso. (Figura 2).

Na acondroplasia, a mudança na estrutura do gene FGFR3 faz com que o corpo mande sinais continuamente para diminuir o crescimento do osso. Como os receptores FGFR3 estão sempre acionados, os sinais para a diminuição do crescimento dos ossos superam os sinais que comandam o crescimento do osso, os quais vêm dos receptores do NPRB. Como resultado, os condrócitos têm dificuldades em se alinharem para a formação do novo osso, prejudicando, então, o crescimento dos ossos. ²⁹  (Figura 2).

Figura 2 – Representação de um condrócito.

Condrocito

À esquerda verificamos a representação  de um condrócito típico; À direita verificamos um condrócito anormal, de um paciente com acondroplasia. Fonte: Elaborada por Eloisa Soares Michaliski

Indivíduos diagnosticados com acondroplasia apresentam desproporção no desenvolvimento das estruturas ósseas e neurais. Após o nascimento e durante o desenvolvimento da criança, é possível perceber a baixa estatura, com o tronco e membros desproporcionais; além de dedos curtos em formato de tridente, face com a fronte proeminente, hidrocefalia (Quadro 1 - l) e tórax achatado - o que pode resultar em dificuldades respiratórias e é a causa mais frequente de morte prematura.⁷-⁸ Ademais, observa-se hiperlordose (Quadro 1 - m) lombar, hipermobilidade (Quadro 1 - o) de articulações - como joelhos e quadril, por exemplo - e limitações da movimentação do cotovelo. A estatura de um homem adulto com acondroplasia é, em média, 131 cm. Já a estatura de uma mulher adulta com acondroplasia é, em média, 124 cm.

As pessoas com acondroplasia têm uma redução de 10 anos na expectativa de vida global.⁹ Além disso, estudos mostram que recém nascidos e crianças menores de dois anos de idade têm risco de morte aumentado.

3. Diagnóstico

A confirmação do diagnóstico de acondroplasia se dá pela averiguação da mutação ocorrida no gene FGFR3 por meio de ferramentas da biologia molecular. Há a possibilidade de um pré-diagnóstico durante os exames de ultrassonografia pré-natal, visto que com o avanço técnico da ultrassonografia, é possível utilizá-la para diagnóstico de anomalias fetais.24 Com ela, pode-se obter as medidas anatômicas fetais em cada semana de gestação e, então, analisar possíveis anomalias físicas do feto e, dessa forma, notar se há redução do tamanho do feto e, em alguns casos, se há encurtamento ósseo - sinais de que o feto possui acondroplasia.

Em gestações de alto risco ou quando a acondroplasia é suspeita após a ultrassonografia, o DNA fetal pode ser testado para uma mutação no gene FGFR3 para confirmar o diagnóstico.² Assim, é possível compreender os efeitos da mutação, que resultam no desalinhamento das células da zona proliferativa (Quadro 1 - p) e no crescimento longitudinal anormal dos ossos tubulares (Quadro 1- q) como consequência.⁵ Entretanto, há uma baixa frequência quanto ao diagnóstico da acondroplasia durante o período neonatal e são poucos os casos que possuem diagnóstico precoce.

A informação genética pode ser utilizada para identificar possíveis problemas genéticos através dos antecedentes familiares e, assim, evitar o nascimento de uma criança portadora de alguma anomalia genética prevista, como a acondroplasia. Esse processo é conhecido como aconselhamento genético e é utilizado para comunicar os riscos de ocorrência de anomalias genéticas para casais que pretendem ter filhos. Algumas situações importantes para fazer o aconselhamento genético são: casais com um ou ambos os cônjuges com idade avançada, parente próximo ou filho anterior ao casal com anomalias congênitas (Quadro 1 - r), casais em que um ou ambos os cônjuges é portador de uma doença genética e até mesmo casais que possuem ansiedade de gerar alguma criança com anomalias genéticas e cromossomopatias (Quadro 1 - s).²⁴

4. Genética da Acondroplasia

O gene relacionado à acondroplasia é o FGFR3 e ele está localizado no braço curto do cromossomo 4, banda p16.3 (4p16.3) 2 (Figura 3).

 

    Figura 3 - Representação Cromossômica da Localização Gene FGFR3

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Fonte: Elaborada por Ana Julia Possato de Oliveira

A mutação mais comum do gene FGFR3 é a transição G à A (Quadro 1 - t), a qual leva à substituição de uma glicina (Quadro 1 - u) por arginina (Quadro 1 - v) no próprio gene. A segunda mutação mais comum é a transversão G à C (Quadro 1 - W), essa a qual também leva à substituição dos aminoácidos Glicina e Citosina. Dessa forma, como a acondroplasia possui poucas variações genéticas, ela se torna mais fácil de ser identificada e, consequentemente, torna-se de fácil diagnóstico.¹³ Ademais, possui incidência e taxa de mutação de aproximadamente 2 em 10.000 nascimentos e 1 por 100.000 genomas e é igualmente comum em homens e mulheres e não difere em relação às etnias.⁴

A acondroplasia é herdada como uma característica autossômica dominante (Quadro 1 - x), as pessoas portadoras de acondroplasia precisam herdar apenas uma mutação  genética para possuir o diagnóstico da mesma. Dessa forma, se um dos parentais possuir esse transtorno, ele tem 50% de chance de transmitir o gene ao seu herdeiro.²⁵ (Figura 4) Caso os dois parentais possuam a condição, eles têm 25% de chance de transmitir os dois genes para seu filho e, caso os dois genes mutados sejam herdados, é uma condição fatal, visto que a maioria das crianças morrem ao nascimento ou pouco tempo depois. 2

Figura 4 - Esquema de uma Característica Autossômica Dominante

Tipo Herança

Fonte: Adaptado de U.S. National Library of Medicine

Como se trata de uma característica autossômica dominante podemos verificar a segregação ao longo das gerações na Figura 5, em que verificamos a presença de afetados em todas as gerações, pois um único alelo com a variação é suficiente para a manifestação da característica.  

  

             Figura 5 - Heredograma de Acondroplasia de Caráter Genético

                                     Heredograma 

No heredograma acima há a representação do processo de transição de uma herança dominante na qual o pai (I-1) é portador da doença, possuindo 50% de chance de repassar a cada filho (II- 2, 3 e 4) a doença, o que independe do sexo do indivíduo. Já a mãe (I-2), sendo normal, não apresenta a enfermidade e só terá alelos recessivos. Fonte: Elaborada por Ana Julia Possato de Oliveira

Além de poder ser herdada conformo o padrão relatado acima, os genes podem sofrer mutações mesmo sem os parentais possuírem essa variação, ou seja, terem os dois alelos normais, sem variação para a característica. Nesses casos, têm-se estudos que demonstram que isso pode estar conectado às mutações das células espermáticas do pai, as quais se tornam mais comuns à medida que os homens envelhecem. Nesse caso específico, em que temos mutação nova, podemos verificar no heredograma representado na Figura 6. Cerca de 80% dos casos de acondroplasia são devidos a novas mutações - quando nenhum dos pais tem acondroplasia.¹-⁸  Porém, a partir do momento que a pessoa apresenta a variação, ela será segregada como uma herança autossômica dominante (Figura 8 – Individuos III-2 e III-3).

 

Figura 6 - Heredograma de Acondroplasia por Mutação Espontânea.

Heredograma2

Fonte: Elaborada por Ana Julia Possato de Oliveira

 No heredograma acima há a representação da mutação na qual os indivíduos não afetados da geração I (1 e 2) tiveram um filho afetado (II-1). A partir dessa geração, ocorre tal como no heredograma anterior, o qual há 50% de chance da característica ser transmitida aos filhos (III- 1, 2, 3 e 4), independentemente do sexo (herança autossômica dominante).

5. Vida pós-diagnóstico

Depois de diagnosticado, é necessária a busca por ajuda de diferentes profissionais da saúde logo na infância, para que eles estabeleçam tratamentos a longo prazo que possam ajudar a reduzir os impactos causados pela patologia, tanto sobre a criança quanto sobre a família. Profissionais como Neurocirurgião, Geneticista, Pneumologista, Fisioterapeuta, Ortopedia Pediátrica, Cirurgião Ortopédico, Pediatra, Endocrinologista Pediátrico, Psiquiatra, Otorrino, Psicólogo e Nutrólogo formam a grande rede de apoio necessária durante a infância de crianças diagnosticadas com acondroplasia.

6. Papel da Fisioterapia

A fisioterapia irá atuar primeiramente no atraso de desenvolvimento motor, que normalmente a pessoa com acondroplasia apresenta. Fazendo um trabalho de estimulação que visa adquirir atividades motoras normais²-¹⁵. O trabalho é focado em alterações posturais e alívio das dores e o desconforto causados pelas deformidades características da doença para melhorar a qualidade de vida do afetado¹⁷. O fisioterapeuta visa melhorar as condições de vida das pessoas que possuem acondroplasia, estimulando o desenvolvimento psicomotor (Quadro 1 - y) como um todo,  corrigindo a postura, fortalecendo os músculos, realizando atividades físicas e até mesmo integração social, os quais permitem que o portador dessa síndrome conviva e aceite melhor seus desafios e suas dificuldades.²⁰-²¹-²²

A aplicação da fisioterapia e hidroterapia (Quadro 1 - z) na acondroplasia são as bases para aplicação dessas terapias em crianças que possuem essa patologia e, também, outras displasias, desde os primeiros tempos de vida. A terapia aquática desenvolve maior estabilidade para movimentos com os membros inferiores, como ficar em pé e andar; e com membros superiores, como atividades de alcance; melhorando, portanto, o equilíbrio e a estabilidade, pontos fundamentais para desempenhar bem os movimentos.¹⁹ Além disso, o controle respiratório de cabeça e tronco devem ser considerados simultaneamente, junto a atividade muscular muito intensa ao redor do tronco, sendo a base para realizar atividades funcionais. Outra estratégia de terapia aquática utiliza flutuadores, seu principal objetivo é trabalhar com padrões de movimento, fortalecendo e ampliando suas possibilidades; trabalhar com grupos musculares maiores e com irradiação de movimento, a qual é a propagação de movimento dentro do tratamento da fisioterapia, por exemplo, começa-se por um grupo de músculos e depois vai se expandindo e trabalhando com outros grupos.

Todos estes aspectos podem ser trabalhados com a utilização deste método onde o único instrumento é a mão do fisioterapeuta, que deve estar preparado para oferecer o suporte físico adequado para desafiar o paciente a realizar os movimentos.¹

 

Quadro 1. Glossário

Glossario

7. Produto produzido sobre acondroplasia:

Podcast: Nesse link você acessa o podcast: Geneticast

O podcast acima foi produzido com personagens fictícios, mas baseado em informações reais e com contribuição das Professoras: Débora Gusmão Melo e Patrícia

8. Equipe:

CaioAliceJuliaAna JúliaEloisa

Caio Chamilete              Alice Moralez   Julia Dalla     Ana Júlia Possato     Eloisa Soares

      Dumit                    de Figueiredo     C. Rodrigues     de Oliveira                 Michaliski          

                                        

9. Referências

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  2. ORPHANET. Acondroplasia. Orphanet, abr 2013. Disponível em: <https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=PT&Expert=15>. Acesso em: 09 nov. 2020.
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Figura 1:  Ana Possatto, edit. In: WIKIMEDIA COMMONS, a mediateca livre. Disponível em: <https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Peter_Dinklage.jpg> sob CC BY-SA 3.0. Acesso em: 5 dez. 2020.

Figura 2: Ana Possato, edit. In: WIKIMEDIA COMMONS, a mediateca livre. Disponível em: <https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Peter_Dinklage.jpg> sob CC BY-SA 3.0. Acesso em: 5 dez. 2020.

Figura 3: Elaborada por Eloisa Soares Michaliski.

Figura 4: Elaborada por Eloisa Soares Michaliski.

Figura 5: Elaborada por Eloisa Soares Michaliski.

Figura 6: Elaborada por Ana Julia Possatto de Oliveira.

Figura 7:  Elaborada por Ana Julia Possatto de Oliveira.

Figura 8:  Elaborada por Ana Julia Possatto de Oliveira.

Figura 9: Elaborada por Ana Julia Possatto de Oliveira.